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Tratamiento de acromegalia asociados a tumores gastrohepáticos funcionales en pacientes que responden adecuadamente a una terapia subcutánea de octreotida.

La octreotida está indicada para las siguientes afecciones:

– Acromegalia: para el control sintomático y la reducción de los niveles plasmáticos de hormona del crecimiento y la Somatomedina-C en pacientes con acromegalia que responden inadecuadamente al tratamiento convencional. El tratamiento con octreotida también está indicado en pacientes acromegálicos que presentan malas condiciones físicas o se muestran poco dispuestos a sufrir una intervención quirúrgica, o se encuentran en el período intermedio hasta que la radioterapia resulte completamente efectiva.

– Tumores gastroenteropancreáticos: para la mejoría de los síntomas asociados a tumores endocrinos gastroenteropancreáticos:

– Tumores carcinoides.

– VIPomas.

– Otros tumores gastroenteropancreáticos: glucagonomas, gastrinomas, insulinomas, GRFomas. Es importante tener presente que la octreotida no es un tratamiento antitumoral y no resulta curativo en estos pacientes.

– Prevención de las complicaciones surgidas tras la cirugía pancreática: para la prevención de las complicaciones surgidas tras la cirugía pancreática.

– Varices gastro-esofágicas sangrantes: en el tratamiento de urgencia para detener la hemorragia y proteger de una hemorragia recurrente debido a varices gastro-esofágicas en pacientes afectados de cirrosis. La octreotida debe ser utilizada en asociación con un tratamiento específico, como es, la escleroterapia endoscópica.

1.- Acromegalia: inicialmente, 50-100 µg por inyección subcutánea cada 8 ó 12 horas. El ajuste de dosis debe realizarse en base a una valoración mensual de los niveles de GH, a los síntomas clínicos y a la tolerancia. En la mayoría de los pacientes la dosis diaria óptima es de 200 a 300 µg. No debe sobrepasarse una dosis máxima de 1,5 mg al día. Si a los 3 meses de tratamiento con octreotida no se ha conseguido una reducción relevante de los niveles de GH y una mejoría de los síntomas clínicos, debe considerarse una la interrupción del tratamiento.

2.- Tumores endocrinos gastroenteropancreáticos: inicialmente se debe administrar 50 µg una o dos veces al día, a través de una inyección subcutánea. La dosis puede incrementarse gradualmente a 100 – 200 µg tres veces al día, según la respuesta clínica del paciente, la tolerancia al tratamiento y al efecto sobre los niveles de hormonas producidas por tumores (para el casos de tumores carcinoides, el efecto de la octreotida se evalúa sobre la excreción urinaria del ácido 5-hidroxiindol acético).  En circunstancias excepcionales se pueden requerir dosis superiores de octreotida y sus dosis de mantenimiento son variables.

3.- Prevención de las complicaciones surgidas tras la cirugía pancreática: se administra 100 µg tres veces al día, a través de una inyección subcutánea durante 7 días consecutivos, empezando el mismo día de la operación y por lo menos 1 hora antes de la laparotomía.

4.- Varices gastro-esofágicas sangrantes: se administran 25 µg/hora durante 5 días, a través de una infusión intravenosa continua. La octreotida puede utilizarse en dilución con solución salina fisiológica (NaCl 0,9%).  En pacientes cirróticos con varices gastro-esofágicas sangrantes, la octreotida ha sido bien tolerada a dosis de hasta 50 µg/hora durante 5 días administrada a través de una infusión intravenosa continua.

Nota: la octreotida puede administrarse por vía intravenosa en infusión continua a dosis medias de 25 a 50 µg/hora. Los pacientes que se administran ellos mismos el fármaco mediante inyección subcutánea deben recibir instrucciones precisas del médico tratante.  Para reducir las molestias locales, se recomienda que la solución alcance la temperatura ambiente antes de su administración. Deben evitarse las inyecciones múltiples en intervalos cortos y en el mismo lugar de administración. En pacientes de edad avanzada tratados con octreotida no existe evidencia de una tolerancia reducida o de exigencias posológicas diferentes. A su vez, la experiencia con octreotida en niños es muy limitada.

Carcinogenicidad

Ratones tratados con octreotida subcutáneamente por 85 a 99 semanas con dosis sobre los 2000 µg/kg de peso corporal por día (8 veces la exposición humana basada en el área de superficie corporal), no demostró un efecto carcinogénico potencial.

En un estudio de 116 semanas con ratas administradas subcutáneamente con altos niveles de dosis de 1250 µg/kg de peso corporal por día, mostró un 27% y un 12% de sarcomas en el sitio de inyección o carcinomas de células escamosas en machos y hembras, respectivamente, comparada con un 8% a un 10% de incidencia en el grupo control-vehículo. La incrementada incidencia de tumores en el sitio de inyección fue probablemente causada por irritación y la alta sensibilidad de la rata luego de repetidas inyecciones en el mismo sitio. El alternar los sitios de inyección se previene la irritación crónica en humanos.

Ratas hembras tratadas con 1250 µg/kg de peso corporal por día tuvieron un 15% de incidencia de adenocarcinomas uterinos comparado con el 7% y 0% de incidencia en las hembras control-salino y control-vehículo, respectivamente. La presencia de endometritis junto con la ausencia de cuerpo lúteo, la reducción de fibroadenomas mamarios y la presencia de dilatación uterina sugieren que los tumores uterinos están asociados con el predominio estrogénico en las ratas hembras viejas, lo cual no ocurre en los humanos.

Mutagenicidad

Estudios en animales de laboratorio no han demostrado un efecto potencialmente mutagénico de la octreotida.

Fertilidad: estudios en ratas con dosis sobre los 1000 µg/kg de peso corporal por día no mostraron que la octreotida causara daño en la fertilidad.

Embarazo: no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos en la respuesta humana, la octreotida puede ser usada durante el embarazo solo si es claramente necesaria. Estudios en ratas y conejos con dosis 30 veces superiores a las dosis máximas humanas, no mostraron que la octreotida causara efectos adversos en los fetos.

Lactancia: Se desconoce si la octreotida se distribuye en la leche materna. Debido a que muchas drogas se distribuyen en la leche materna humana, se debe tener precaución cuando la octreotida es administrada en mujeres que se encuentran amamantando.

Pediátrico: No se han realizado estudios adecuados en la población pediátrica. Un estudio donde se administró 10 µg/kg de peso corporal a un niño tan joven como de 1 mes de vida, con hiperinsulinismo congénito, la octreotida fue bien tolerada.

Geriátrico: En la población geriátrica, no se han realizado estudios adecuados que relacionen el efecto de la octreotida y la edad del paciente. Sin embargo, estudios realizados en pacientes con 83 años de edad, no demostraron problemas específicamente geriátricos que puedan limitar el uso de la octreotida en este grupo de pacientes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe realizarse con precaución. Usualmente se debe comenzar con el rango de dosis más bajo.

Debido a que los tumores hipofisiarios secretores de GH pueden en algunas ocasiones, expandirse y producir con ello graves complicaciones como por ejemplo defectos del campo visual, resulta esencial que todos los pacientes sean monitorizados cuidadosamente. Si existen evidencias de una expansión del tumor se deben considerarse procedimientos alternativos.

Entre el 10 y 20% de los pacientes tratados con octreotida, a largo plazo se ha descrito la formación de cálculos biliares. Cuando se forman los cálculos biliares normalmente son asintomáticos, pero hay casos en que los cálculos pueden ser sintomáticos y para ello pueden ser tratados con ácidos biliares o mediante cirugía. Por consiguiente, se recomienda realizar un examen ecográfico de la vesícula biliar antes y a intervalos de 6 a 12 meses, durante el tratamiento con octreotida.

En los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos tratados con octreotida puede producirse de forma excepcional, un fenómeno de escape del control sintomático con una rápida recurrencia de los síntomas graves.

En pacientes con insulinomas, la octreotida puede incrementar la intensidad y prolongar la duración de la hipoglucemia. Esto se debe a que la octreotida presenta una mayor potencia relativa sobre la inhibición de secreción de la hormona de crecimiento y del glucagón, en comparación con la inhibición de la secreción de insulina. Además, la octreotida ejerce un efecto de corta duración sobre la inhibición de la secreción de insulina. Tales pacientes deben ser observados minuciosamente al inicio de tratamiento con octreotida y durante los cambios de dosis. Las fluctuaciones importantes de la concentración de la glucosa sanguínea pueden reducirse, posiblemente mediante la administración más frecuente de octreotida. Los pacientes con diabetes mellitus que precisan de un tratamiento con insulina pueden reducir las necesidades de la misma, luego de la administración de octreotida.

Durante los episodios de una hemorragia en pacientes cirróticos, existe un riesgo incrementado de desarrollo de diabetes insulino-dependiente o de presentar cambios en la exigencia de insulina en los pacientes con diabetes pre-existente, por este motivo, se hace obligatoria una monitorización apropiada de los niveles de glucosa en la sangre.

Las principales reacciones adversas registradas luego de la administración de octreotida son a nivel local y gastrointestinal.

Reacciones adversas locales: Dentro de las reacciones locales producidas luego de la administración sub-cutánea de octreotida, se encuentran: dolor, sensación de picor, escozor o ardor en el lugar de la inyección con enrojecimiento e inflamación. En raras ocasiones de duración de estos síntomas es superior a los 15 minutos. Las molestias locales pueden reducirse permitiendo que la solución inyectable alcance la temperatura ambiente antes de su administración o bien, inyectando un volumen inferior y por lo tanto utilizando la solución más concentrada.

Raramente se ha observado pérdida de cabello en pacientes tratados con octreotida.

Reacciones adversas gastrointestinales: Dentro de las reacciones adversas a nivel gastrointestinal se incluyen: anorexia, náuseas, vómitos, espasmos abdominales, distensión abdominal, flatulencia, deposiciones líquidas, diarrea y esteatorrea. Aunque la medición de la excreción de grasa fecal puede aumentar, no existe evidencia hasta la fecha de que el tratamiento a largo plazo con octreotida produzca una deficiencia nutricional debida a una malabsorción. En raras ocasiones, las reacciones adversas gastrointestinales pueden parecerse a una obstrucción intestinal aguda con distensión abdominal progresiva y dolor epigástrico intenso con resistencia.

Para reducir la aparición de las reacciones adversas a nivel gastrointestinal, se recomienda administrar la octreotida entre las comidas o antes de acostarse.

El uso prolongado de octreotida puede dar como resultado a la formación de cálculos biliares. Debido a la acción inhibidor a de la octreotida sobre la secreción de la hormona de la hormona de crecimiento, del glucagón y de la insulina, ella puede afectar la regulación de la glucosa. Por lo tanto, se puede alterar la tolerancia a la glucosa postprandial y en raras ocasiones, luego de la administración crónica de octreotida se puede inducir un estado de hiperglicemia persistente. Sin embargo, también se han observado casos de hipoglicemia.

Por otra parte, en raras ocasiones se han notificado casos de pancreatitis aguda. Generalmente, este efecto se observa durante las primeras horas o días de tratamiento con octreotida y se revierte luego de la interrupción del tratamiento con el fármaco. Es importante considerar que la pancreatitis puede desarrollarse en pacientes que han sido sometidos a un tratamiento con octreotida a largo plazo y han desarrollado colelitiasis. Se han descrito casos aislados de disfunción hepática o biliar asociada a la administración de octreotida consistente en lo siguiente:

• Hepatitis aguda sin colestasis que al suspender la administración de octreotida ha producido una normalización de los valores de las transaminasas.
• Desarrollo lento de hiperbilirrubinemia asociada a la elevación de la fosfatasa alcalina, de la gamma-glutamil transferasa y en menor proporción, de las transaminasas.

Después de una sobredosificación con octreotida, no se han descrito reacciones que pongan en peligro la vida del paciente. La dosis única máxima administrada hasta el momento, ha sido 1,0 mg mediante inyección intravenosa. En este caso, los síntomas y signos observados fueron una breve caída en la frecuencia cardíaca, ruborización facial, calambres abdominales, diarrea, sensación de vacío en el estómago y náuseas, que se corrigieron durante las 24 horas siguientes a la administración del fármaco.

Se ha descrito el caso de un paciente que recibió una sobredosificación accidental de octreotida mediante infusión continua (0,25 mg/hora durante 48 horas en lugar de 0,025 mg/hora). El paciente no experimentó reacciones adversas.

Se debe tener presente que el tratamiento de una sobredosificación octreotida es solo sintomático.