PLUSGIN®

PLUSGIN® CAPSULA 150 MG 

(Fluconazol)

 

COMPOSICIÓN: Cada cápsula contiene:

Fluconazol                                 150 mg

 

Excipientes: Acido esteárico, Croscarmelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal, Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Gelatina USP, Dióxido de titanio, Shellac, Óxido de hierro negro, c.s.

 

CLASIFICACIÓN: Antifúngico

 

PRESENTACIÓN:

Estuches conteniendo 1, 2, 4 y 10 cápsulas de 150 mg

 

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:

Mantener fuera del alcance de los niños.

El uso de este medicamento exige diagnóstico y supervisión médica.

Conservar protegido del calor, luz y humedad a temperaturas inferiores a los 25 ºC.

Vía oral

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

La terapia podrá iniciarse antes de que estén disponibles los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez disponibles estos resultados, la terapia anti infecciosa deberá ajustarse de acuerdo a los resultados.

  1. Criptococosis, incluyendo meningitis por criptocócica e infecciones en otros sitios (por ejemplo, pulmonar, cutáneo). Pueden tratarse huéspedes normales y pacientes con SIDA trasplantados o con otras causas de inmuno supresión. El fluconazol puede utilizarse como terapia de mantención para prevenir la recaída de enfermedades por criptococo en pacientes con SIDA.
  2. Candidiasis sistémica incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infección invasiva por Cándida. Estas incluyen infecciones del peritoneo, endocardio, oculares y tractos pulmonar y urinario. Pueden ser tratados pacientes con malignidades en Unidades de Terapia Intensiva, recibiendo terapia con citotóxicos o inmunosupresivos, o con otros factores predisponentes para infecciones por Cándida.
  3. Candidiasis mucosal. Estas incluyen orofaringea, esofágica, broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutánea o atrófica oral crónica (inflamación de las encías). Pueden tratarse huéspedes normales y pacientes con función inmune comprometida. Prevención de la recaída de la candidiasis orofaringea en pacientes con SIDA.
  4. Candidiasis genital. Candidiasis vaginal aguda o recurrente y profilaxis para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (3 o más episodios al año). Balanitis Candidal.
  5. Prevención de infección fúngicas en pacientes con malignidades, que estén predispuestos a tales infecciones como resultado de quimioterapia citotóxica o radioterapia.
  6. Dermatomicosis, incluyendo Tinea pedís, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea unguium (onicomicosis) e infecciones dérmicas por Cándida.
  7. Micosis profundas endémicas en pacientes inmunodeprimidos, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis diaria de fluconazol dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responde a un tratamiento de dosis única. El tratamiento de aquellos tipos de infección que requieran múltiples dosis del fármaco se deberá continuar hasta que los parámetros clínicos o los tests de laboratorio indiquen que la infección fúngica activa ha desaparecido. Un período de tratamiento inadecuado puede provocar recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA y meningitis criptocócica o candidiasis oro faríngea recurrente, habitualmente, requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir la recaída.

Adultos: Tratamiento de la candidiasis oro faríngea: La dosis habitual es de 50 a 100 mg diarios durante 7 a 14 días. Si fuera necesario, el tratamiento puede continuarse durante períodos más prolongados en pacientes con compromiso grave de la función inmunitaria.

En la candidiasis oral atrófica crónica asociada al uso de prótesis dentales, la dosis habitual es de 50 mg de FLUCONAZOL una vez al día durante 14 días, junto con medidas antisépticas locales. Otras candidiasis mucosas (excepto la candidiasis vaginal, ver a continuación), como esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutánea, etc., la dosis habitualmente eficaz es de 50 – 100 mg al día, administrada durante 14 a 30 días. Para la prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, una vez que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, puede administrarse una única dosis semanal de 150 mg de fluconazol.

Tratamiento de las candidemias, candidiasis diseminadas u otras infecciones invasivas por Candida: la dosis usual es de 400 mg el primer día seguidos de 200 mg diarios. Según la respuesta clínica, la dosis puede aumentar a 400 mg diarios.  La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica del paciente.

Tratamiento de la candidiasis vaginal: se administrará una dosis única de 150 mg de FLUCONAZOL. Para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente, puede utilizarse una única dosis mensual de 150 mg. La duración del tratamiento debe individualizarse, pero variará entre 4 a 12 meses.  Algunas pacientes pueden requerir una administración más frecuente.

Tratamiento de la balanitis por Candida: deberá administrarse una dosis única de 150 mg de fluconazol.

Tratamiento de la meningitis criptocócica y otras localizaciones de la infección por Cryptococcus: la dosis usual es de 400 mg el primer día seguida de 200 – 400 mg una vez al día. La duración del tratamiento de las infecciones criptocócicas dependerá de la respuesta clínica y micológica del paciente, pero habitualmente oscila entre 6 – 8 semanas como mínimo para la meningitis criptocócica.

Para la prevención de recaídas de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA, después de que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, puede administrarse fluconazol en forma indefinida en dosis de 200 mg diarios.

La dosis recomendada de FLUCONAZOL para la prevención de la candidiasis: es de 50-400 mg una vez al día, basado en el riesgo del paciente para desarrollar la infección fúngica. Para pacientes con riesgo elevado de infección sistémica, por ejemplo, pacientes en los que se espera que presenten una neutropenia profunda o prolongada, la dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. La administración de FLUCONAZOL debe iniciarse varios días antes de la aparición de la neutropenia y continuarse durante los 7 días posteriores a la fecha en la que el recuento de neutrófilos supere el valor de 1000 células por mm3.

Tratamiento de micosis endémicas profundas: pueden requerirse dosis diarias de 200 a 400 mg durante y hasta 2 años.  La duración del tratamiento debe individualizarse, pero varía entre 11 y 24 meses para la coccidiomicosis, 2-17 meses para la paracoccidiomicosis, 1-16 meses para la esporotricosis y 3-17 meses para la histoplasmosis.

Tratamiento de infecciones dérmicas, incluyendo Tinea pedís, corporis, cruris e infecciones por Cándida, la dosis recomendada es de 150 mg en una sola dosis semanal o 50 mg una vez al día. Normalmente, la duración del tratamiento es de 2 a 4 semanas, aunque en Tinea pedís es hasta 6 semanas.

Para Tinea versicolor la dosis recomendada es de 300 mg una vez a la semana, por 2 semanas; en algunos pacientes puede necesitarse una tercera dosis semanal de 300 mg, mientras que en otros, puede ser suficiente con una dosis de 300 – 400 mg. Un régimen de dosis alternativas es de 50 mg una vez al día durante 2 a 4 semanas.

Para Tinea unguium la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. El tratamiento deberá continuarse hasta que la uña infectada sea reemplazada (que crezca uña no infectada). Normalmente el crecimiento de las uñas de las manos  y de los pies, requiere de 3-6 y de 6-12 meses, respectivamente. Sin embargo, el índice de crecimiento puede variar considerablemente de un individuo a otro y también con la edad. Después de un tratamiento exitoso de infecciones crónicas a largo plazo, ocasionalmente las uñas permanecen desfiguradas.

Niños: FLUCONAZOL posee un amplio indica terapéutico y no presenta problemas de seguridad en niños a las dosis propuestas a continuación; en este tipo de población debe utilizarse únicamente en los casos debidamente justificados.

Al igual que en las infecciones de adultos, la duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica y micológica. En niños no debe sobrepasarse la dosis máxima diaria de adultos.  FLUCONAZOL se administrará una dosis única diaria.

Para el tratamiento de las candidiasis mucosas la dosis recomendada es de 3 mg/kg/día. Puede utilizarse una dosis de choque de 6 mg/kg el primer día, para obtener más rápidamente los niveles plasmáticos de estado estacionario. Para el tratamiento de las candidiasis sistémicas y de infecciones criptocócicas, la dosis recomendada es de 6 – 12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección. Para la prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos, con riesgo debido a neutropenia, tras quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser 3 -12 mg/kg/día, dependiendo del grado y la duración de la neutropenia inducida (ver dosificación de adultos). Para niños con función renal comprometida, la dosis deberá reducirse de acuerdo con las recomendaciones efectuadas en tal sentido para los adultos, y en relación con el grado de afectación renal.

Niños de 4 semanas y menores: Los neonatos excretan FLUCONAZOL lentamente. En las primeras dos semanas de vida deben utilizarse las mismas dosis en mg/kg que en niños mayores, pero administradas cada 72 horas. En niños de 3 y 4 semanas de edad la dosis debe administrarse cada 48 horas.

Ancianos: Cuando no haya signos de afectación renal se deben administrar las dosis normales. En los pacientes con afectación renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min), la dosificación se ajustará como se indica a continuación.

Pacientes con afectación renal: FLUCONAZOL se excreta predominantemente por orina, como fármaco inalterado. En caso de administrar una sola dosis de FLUCONAZOL no es necesario ajustarla. En pacientes (incluyendo niños) con alteración de la función renal a los que se administrará dosis múltiples de fluconazol, debe administrarse una dosis inicial de 50 a 400 mg. Tras esta dosis, la dosificación diaria (dependiendo de la indicación) debe basarse en lo siguiente:

 

Aclaramiento de creatinina (ml/min)

Porcentaje de dosis recomendada

>50

100%

>50 (sin diálisis)

50%

Pacientes con diálisis regular

100% después de cada sesión

 

de diálisis

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES DE EMPLEO

Tinea capitis: Fluconazol se ha estudiado para el tratamiento de la Tinea capitis en niños. Se ha demostrado que no es superior a la griseofulvina y la tasa global de éxito fue de menos del 20%. Por tanto, fluconazol no debe ser utilizado para la Tinea capitis.

Criptococosis: La evidencia de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de la criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y cutánea) es limitada, por lo que se recomienda evitar la dosificación.

Micosis endémicas profundas: La evidencia de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otros tipos de micosis endémicas, como paracoccidioidomicosis, esporotricosis linfocutáneo e histoplasmosis es limitada, por lo que se recomienda evitar la dosificación.

Sistema renal: Fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con disfunción.

Sistema hepatobiliar: Fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con disfunción hepática. Fluconazol ha sido asociado con casos raros de toxicidad hepática grave, incluyendo muertes, principalmente en pacientes con condiciones médicas subyacentes serias. En los casos de Hepatotoxicidad asociada con fluconazol, no se ha observado una relación evidente con la dosis diaria total, duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. La hepatotoxicidad de fluconazol normalmente ha sido revertida al suspender el tratamiento.

Los pacientes que presenten pruebas anormales de función hepática durante el tratamiento con fluconazol deben ser cuidadosamente monitorizados para el desarrollo de un daño hepático más grave.

El paciente debe ser informado de los síntomas que sugieren un efecto hepático grave (astenia importante, anorexia, náuseas persistentes, vómitos e ictericia). El tratamiento de fluconazol debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe consultar a un médico.

Sistema cardiovascular: Algunos azoles, incluyendo fluconazol, han sido asociados con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante la supervisión post-comercialización, se han dado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y torsades de pointes en pacientes tratados con fluconazol. Estos informes incluyeron pacientes graves con múltiples factores de riesgo confusores, como enfermedad cardíaca estructural, anormalidades electrolíticas y tratamiento concomitante que puede haber contribuido.

Fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con estas condiciones potencialmente proarrítmicas. La administración concomitante de otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT y que se metabolizan a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 está contraindicado.

Halofantrina: Se ha demostrado que halofantrina prolonga el intervalo QTc a la dosis terapéutica recomendada y es un sustrato de CYP3A4. No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y halofantrina.

Reacciones dermatológicas: Durante el tratamiento con fluconazol, los pacientes han presentado en raras ocasiones reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Pacientes con SIDA son más propensos al desarrollo de reacciones cutáneas a muchos medicamentos. Si una erupción, que se considera atribuible a fluconazol, se desarrolla en un paciente tratado por una infección micótica superficial, el resto del tratamiento con este medicamento debe ser suspendido. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas/sistémicas desarrollan erupciones, deben ser estrechamente vigilados y debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol si se desarrollan lesiones bullosas o eritema multiforme.

Hipersensibilidad: En casos raros se ha reportado anafilaxia.

Citocromo P450: Fluconazol es un potente inhibidor del CYP2C9 y un inhibidor moderado del CYP3A4. Fluconazol es un inhibidor de CYP2C19. Los pacientes tratados con fluconazol que son tratados de forma concomitante con medicamentos con un estrecho margen terapéutico metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, deben ser monitorizados.

Terfenadina: La administración concomitante de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg por día con terfenadina debe controlarse cuidadosamente.

Excipientes: Las cápsulas contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o  malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

INTERACCIONES

Hipoglucemiantes orales: Se ha observado hipoglucemia clínicamente importante con el uso de FLUCONAZOL y agentes hipoglucemiantes orales; se ha reportado una fatalidad de la hipoglucemia asociada con el uso combinado del FLUCONAZOL y gliburida.

FLUCONAZOL reduce el metabolismo de la tolbutamida, gliburida y glipicida y aumenta la concentración plasmática de estos agentes. Cuando se usa Fluconazol, en forma concomitante con estos u otros agentes hipoglucemiantes tipo sulfonilureas, se deben vigilar de manera cuidadosa las concentraciones sanguíneas de glucosa y, cuando sea necesario, ajustar la dosis de la sulfonilurea.

Anticoagulantes tipo cumarina: En la experiencia post-comercialización, al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han reportado episodios de sangrado (hematoma, epistaxis, sangrado gastrointestinal, hematuria y melena), asociados a aumento en el tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol de forma concomitante con warfarina. El tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes de tipo cumarínico de forma concurrente con fluconazol debe ser estrechamente monitorizado. Puede que sea necesario un ajuste de dosis de warfarina.

Fenitoína: FLUCONAZOL aumenta las concentraciones plasmáticas de la fenitoína. Se recomienda el monitoreo de los pacientes que estén recibiendo FLUCONAZOL y fenitoína.

Ciclosporina: FLUCONAZOL puede aumentar de manera importante los niveles de ciclosporina en pacientes con trasplante renal, con o sin disfunción renal. Se recomienda el monitoreo de las concentraciones de ciclosporina y de creatinina sérica en pacientes que estén recibiendo FLUCONAZOL y ciclosporina.

Rifampicina: La rifampicina aumenta el metabolismo del FLUCONAZOL cuando se administra conjuntamente. Dependiendo de las circunstancias clínicas, se debe con­siderar el aumento de la dosis de FLUCONAZOL, cuando éste se administre junto con rifampicina.

Teofilina: FLUCONAZOL aumenta las concentraciones séricas de teofilina. Se recomienda el monitoreo de las concentraciones séricas de teofilina en los pacientes que estén recibiendo FLUCONAZOL y teofilina.

Terfenadina: Se han llevado a cabo estudios acerca de la presencia de disrritmias cardiacas severas secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que están recibiendo antimicóticos azoles junto con terfenadina.  En un estudio con una dosis de 200 mg diaria de FLUCONAZOL no se demostró prolongación del intervalo QTc.  En otro estudio, con dosis diarias de 400 y 800 mg de FLUCONAZOL, se demostró que FLUCONAZOL administrado en dosis de 400 mg por día o mayores, aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran en forma concomitante.  El uso combinado de FLUCONAZOL en dosis de 400 mg o mayores con terfenadina está contraindicado.

La coadministración de FLUCONAZOL con dosis menores de 400 mg/día con terfenadina se deberá ser cuidadosamente monitoreado.

Cisaprida: Se han reportado eventos sobre episodios cardíacos incluyendo “Torsade de Pointes” en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida de forma concomitante. Un estudio controlado demostró que la administración de 200 mg de fluconazol diarios concomitantemente con 20 mg de cisaprida cuatro veces al día produjo un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. El tratamiento concomitante con fluconazol y cisaprida está contraindicado.

Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede producir una prolongación del intervalo QT y en raras ocasiones torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Rifabutina: Ha habido informes de la interacción existente cuando se administra fluconazol concomitantemente con rifabutina, incrementando los niveles séricos de rifabutina hasta un 80%.  Ha habido informes de uveitis en pacientes a los que se administraba conjuntamente fluconazol y rifabutina.  Los pacientes que estén recibiendo rifabutina y fluconazol concomitantemente deben ser monitoreados cuidadosamente.

Voriconazol: Evitar la administración concomitante de voriconazol y fluconazol.  Se recomienda controlar las reacciones adversas y toxicidad relacionadas a voriconazol, sobre todo,  si voriconazol se utiliza de forma secuencial (24 hrs.), después de la última dosis de fluconazol.

Tacrolimus: Fluconazol podría aumentar hasta 5 veces la concentración sérica de tacrolimus administrado oralmente debido a la inhibición del metabolismo intestina vía CYP3A4. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando se administra tacrolimus por vía intravenosa. El aumento de los niveles de tacrolimus ha sido asociado a nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus administrada oralmente debe reducirse dependiendo de la concentración sérica de tacrolimus.

Benzodiazepinas (Acción corta): Después de la administración oral de midazolam, fluconazol produjo aumentos sustanciales de las concentraciones de midazolam y los efectos psicomotores. Este efecto sobre midazolam parece ser más pronunciado después de la administración por vía oral de fluconazol que con fluconazol administrado intravenosamente. Si las benzodiazepinas de acción corta, que son metabolizadas por el sistema del citocromo P450, se administran de forma concomitante con fluconazol, debe considerarse la disminución de la dosis de benzodiazepina y se debe controlar el paciente adecuadamente.

Triazolam: Fluconazol aumenta el AUC de triazolam (dosis únicas) aproximadamente un 50%, la Cmax un 20-32% y la t1/2 un 25-50%, debido a la inhibición del metabolismo de triazolam. Puede ser necesario ajustar la dosis de triazolam.

Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. Fluconazol a dosis de 50 mg no produjo efectos relevantes sobre los niveles hormonales, pero con dosis de 200 mg diarios de fluconazol, el AUC de etinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un 24% respectivamente. Por ello, la utilización de múltiples dosis de fluconazol a las dosis anteriormente citadas, es poco probable que afecte la eficacia de los anticonceptivos orales combinados.

Pimozida: Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, la administración concomitante de fluconazol y pimozida puede dar lugar a una inhibición del metabolismo de pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede producir una prolongación del intervalo QT y en raras ocasiones torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida está contraindicada

Quinidina: Aunque no se han realizado estudios in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede resultar en una inhibición del metabolismo de quinidina. El uso de quinidina ha sido asociado con prolongación del intervalo QT y la aparici8ón, con escasa frecuencia, de “torsade de pontes”. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada.

Eritromicina: El empleo concomitante de fluconazol y eritromicina puede aumentar, potencialmente, el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, “torsades de pointes”) y, por consiguiente, producir un fallo cardíaco repentino. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada.

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la coadministración de dosis múltiples de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que estaban recibiendo fluconazol, incrementó las concentraciones plasmáticas de fluconazol un 40%. Un efecto de este tipo no necesitará un cambio en el régimen de dosis de fluconazol, en pacientes que estén recibiendo simultáneamente diuréticos.

Alfentanilo: En un estudio se observó una reducción del aclaramiento y del volumen de distribución de alfentanilo, así como el aumento de su T1/2 cuando se administra de forma concomitante con fluconazol. La inhibición del CYP3A4 por fluconazol se apunta como un posible mecanismo de acción. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Al iniciar la administración concomitante y tras la primera semana de tratamiento se deben monitorizar los niveles 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina. Puede ser necesario ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Amfotericina B: La administración concomitante de fluconazol y amfotericina B a ratones infectados, tanto normales como inmunodeprimidos, tuvo el siguiente resultado: un pequeño efecto aditivo antifúngico en infecciones sistémicas por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans, y antagonismo de los dos medicamentos en infección sistémica por A. fumigatus. Se desconoce la relevancia clínica de los resultados de estos estudios.

Azitromicina: En un estudio abierto, randomizado, cruzado, triple en 18 sujetos sanos se evaluó el efecto de una única dosis oral de 1200 mg de azitromicina en la farmacocinética de una única dosis oral de 800 mg de fluconazol, así como el efecto de fluconazol en la farmacocinética de azitromicina. No hubo ninguna interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina.

Carbamacepina: Fluconazol inhibe el metabolismo de carbamacepina, habiéndose observado un aumento de los niveles séricos de carbamacepina del 30 % tras la administración concomitante con fluconazol. Existe, por tanto, riesgo de desarrollar toxicidad por carbamacepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamacepina dependiendo de la concentración alcanzada y del efecto.

Antagonistas de los canales de calcio: El isoenzima CYP3A4 está implicado en el metabolismo de algunos antagonistas de los canales de calcio derivados de la dihidropiridina (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino). Por tanto, fluconazol puede incrementar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda la monitorización frecuente por reacciones adversas.

Celecoxib: El tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg al día) y celecoxib (200 mg), aumentó la Cmax y el AUC de celecoxib el 68 % y el 134 %, respectivamente. Puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad cuando se administre concomitantemente con fluconazol.

Ciclofosfamida: El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol resulta en un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y de creatinina. Se debe tener en cuenta el riesgo de elevación de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina cuando se valore la utilización de esta combinación.

Fentanilo: Se ha notificado un caso de muerte por posible interacción del fentanilo y fluconazol. El autor consideró que el paciente falleció por intoxicación por fentanilo. Además, en un estudio randomizado y cruzado con doce voluntarios sanos se evidenció que fluconazol prolonga significativamente la eliminación de fentanilo. Concentraciones elevadas de fentanilo pueden producir depresión respiratoria.

Halofantrina: Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina por su efecto inhibitorio sobre el CYP3A4.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El riesgo de miopatía y de rabdomiolisis aumenta cuando se administra fluconazol concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el isoenzima CYP3A4, tales como atorvastatina, y simvastatina, o por el CYP2C9, como fluvastatina. Si se considera necesario el tratamiento concomitante el paciente debe ser monitorizado en busca de síntomas de miopatía o rabdomiolisis y controlar la concentración de la creatinquinasa (CK). El tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa debe interrumpirse si se elevan considerablemente las concentraciones de CK, o si se diagnostica o se sospecha miopatía o rabdomiolisis.

Losartan: Fluconazol inhibe la conversión de losartan en su metabolito activo ( E-3174), que es el responsable de la mayor parte de la actividad antagonista del receptor de la angiotensina II, mecanismo de acción del losartan. Se recomienda monitorizar de forma continuada a los pacientes que reciben esta combinación para asegurar el control de su presión arterial.

Metadona: Fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): La Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentó un 23% y un 81% respectivamente cuando se administra concomitantemente con fluconazol, comparado con la administración de flurbiprofeno en monoterapia. De forma similar, cuando se administró fluconazol concomitantemente con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo [S-(+)-ibuprofeno] aumentó un 15% y un 82% respectivamente, comparado con la administración de ibuprofeno racémico en monoterapia.

Aunque no se ha estudiado específicamente, fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros AINEs que se metabolizan por el CYP2C9 (p. ej. naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda monitorizar a los pacientes en busca de acontecimientos adversos y de signos de toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs.

Prednisona: Se ha notificado un caso de un receptor de transplante de hígado en tratamiento con prednisona que experimentó insuficiencia corticoadrenal aguda al suspender el tratamiento con fluconazol que llevaba recibiendo durante tres meses. Probablemente, la retirada de fluconazol causó un aumento de la actividad del CYP3A4 que condujo a un aumento en el metabolismo de la prednisona. Por tanto, cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol a pacientes que reciban concomitantemente un tratamiento de larga duración con prednisona y fluconazol, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados en busca de síntomas de insuficiencia adrenal.

Saquinavir: Fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente un 50% y un 55% respectivamente, y reduce el aclaramiento de saquinavir alrededor del 50%, debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 y por la inhibición de la glicoproteína-P. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir cuando se administra concomitantemente con fluconazol.

Sirolimus: Fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus debido, presumiblemente, a la inhibición del metabolismo de sirolimus via CYP3A4 y glicoproteína-P. Puede utilizarse esta combinación siempre que se ajuste la dosis de sirolimus, en base al efecto/concentración observados de sirolimus.

Alcaloides de la vinca: Aunque no se ha estudiado, fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad, posiblemente debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4.

Vitamina A: Se ha notificado un caso de un paciente en tratamiento concomitante con ácido retinoico todo-trans (una forma ácida de la vitamina A) y fluconazol, que desarrolló reacciones adversas relacionadas con el SNC que se manifestaron como pseudotumor cerebral, que remitió al suspender el tratamiento con fluconazol. Puede utilizarse esta combinación, pero debe vigilarse la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el SNC.

Zidovudina: Fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina un 85% y un 75% respectivamente, como consecuencia de una reducción del aclaramiento de zidovudina oral del 45%. La semivida de zidovudina se prolongó el 128% tras la administración concomitante de fluconazol. Aquellos pacientes que estén en tratamiento con esta combinación, deben ser controlados en cuanto a la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede ser necesario reducir la dosis de zidovudina.

ADVERTENCIAS Y CONTRAINDICACIONES

ADVERTENCIAS:

Fluconazol tiene potencial teratogénico. Debido a que existe clara evidencia de riesgo para el feto humano, recientemente la FDA ha cambiado la categoría C a categoría D respecto a su seguridad en el embarazo. No obstante, los beneficios potenciales en el uso para la madre pueden ser aún aceptables, a pesar de los posibles riesgos, en caso de enfermedad grave o situaciones que amenacen la vida de la paciente.

 

Precauciones

Los profesionales sanitarios deben aconsejar a las pacientes en edad fértil evitar embarazarse durante la terapia con fluconazol. Si se evalúa que la paciente debe utilizar fluconazol durante el embarazo porque su condición clínica lo justifica, ella debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

 

Carcinogénesis, mutagénesis, y alteración de la fertilidad:

Fluconazol no alteró la fertilidad de ratas machos o hembras.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a otros compuestos azólicos relacionados.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Estudios en animales han evidenciado efectos teratogénicos provocados por fluconazol en altas dosis. En humanos, se ha notificado casos de anomalías congénitas múltiples (incluyendo braquicefalia, displasia de orejas, fontanela anterior gigante, femoral arqueado y estenosis radio – humeral) en niños cuyas madres fueron tratadas durante al menos tres meses o más o con dosis altas de fluconazol (400 – 800 mg al día) para coccidioidomicosis. No está clara la relación causal entre fluconazol y estos acontecimientos.

Los datos provenientes de varios cientos de mujeres tratadas con una dosis estándar de fluconazol, (<200 mg/día) administrada ya sea como una dosis única o en dosis repetidas durante el primer trimestre, no muestran efectos indeseables sobre el feto.

No obstante lo anterior, deberá evitarse la administración de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones fúngicas graves o que supongan un riesgo para la vida, esto último solo si el efecto beneficios previsto por el uso de fluconazol puede superar los posibles riesgos para el feto.

 

Lactancia: Las concentraciones de fluconazol en leche materna son tan altas como las concentraciones plasmáticas, por lo que no se recomienda el empleo de fluconazol por parte de la madre durante el período de lactancia.

 

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos de fluconazol en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de mareos o convulsiones, mientras toman fluconazol y deben ser advertidos de no conducir o utilizar máquinas si experimentan alguno de estos síntomas.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia (>1/10) son dolor de cabeza, dolor abdominal, diarrea, naúseas, vómitos, aumento de alanino aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de fosfatasa alcalina y erupción.

Se han observado e informado de las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con fluconazol con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (>1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Clasificación de órganos del sistema

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

 

Agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia

Trastornos del sistema inmunológico

 

 

Anafilaxia

Trastornos del metabolismo y de nutrición

 

 

Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, Hipocalcemia

Trastornos psiquiátricos

 

Insomnio, somnolencia

 

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Convulsiones, parestesia, alteración del gusto

Tremor

Trastornos del oído y del laberinto

 

Vértigo

 

Trastornos cardíacos

 

 

Torsade de pointes, prolongación del intervalo QT

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, vómitos, diarrea, náuseas

Estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca

 

Trastornos hepatobiliares

Aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de fosfata alcalina sérica.

Colestasis, ictericia, aumento de bilirrubina.

Insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hapatitis, daño hepatocelular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción

Erupción medicamentosa, urticaria, prurito, urticaria, aumento de la sudoración

Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Mialgia

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Fatiga, debilidad, astenia, fiebre

 

         

 

Población pediátrica:

La pauta e incidencia de reacciones adversas y anomalías de laboratorio documentadas durante  los ensayos clínicos pediátricos, excepto la indicación de candidiasis vaginal, son similares a las observadas en adultos.

SOBREDOSIS

Se han comunicado casos de sobredosis con fluconazol y la aparición de alucinaciones y comportamiento paranoide por sobredosis. La sobredosis con fluconazol puede producir edema macular cistoide.

En caso de sobredosis, puede ser adecuado un tratamiento sintomático (incluyendo, si fuera necesario, medidas de soporte y lavado gástrico). Fluconazol se elimina principalmente a través de la orina; una diuresis forzada por volumen, probablemente, podría aumentar la velocidad de eliminación del medicamento. Una sesión de hemodiálisis de tres horas de duración reduce los niveles plasmáticos aproximadamente un 50%.

Información Adicional

Principio Activo: Fluconazol

 

Clasificación Terapéutica: Antimicótico

Vía de AdministraciónOral

 

Presentaciones: 150 mg por 1, 2, 4 y 10 cápsulas

 

INDICACIONES: Tratamiento de las candidemias, candidiasis diseminadas u otras infecciones invasivas por Candida

 

Marca: Plusgin®

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